聚焦產(chǎn)業(yè)熱點(diǎn)，重塑市場(chǎng)格局 ——2015第六屆肝素鈉360°高峰論壇圓滿落幕
發(fā)布時(shí)間：2015-07-14
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7月9-10日，由上海世易科技有限公司、清華大學(xué)無(wú)錫應(yīng)用技術(shù)研究院生物育種研究中心聯(lián)合主辦的“2015第六屆肝素鈉360°高峰論壇”在無(wú)錫大飯店隆重召開(kāi)。
論壇由上海世易科技有限公司總經(jīng)理王俊艷主持
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局前藥品審評(píng)中心審評(píng)員副主任藥師張震為大會(huì)作開(kāi)幕致辭。
商務(wù)部中國(guó)醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)西藥部副主任榮嫡就《肝素產(chǎn)品進(jìn)出口情況分析及國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)新趨勢(shì)》做精彩分享：
2015年1-5月，我國(guó)肝素類產(chǎn)品出口仍呈現(xiàn)量升價(jià)減的態(tài)勢(shì)，并且出口量大幅增長(zhǎng)，而出口均價(jià)跌幅也較為顯著。除德國(guó)、奧地利之外，前十大市場(chǎng)出口量均呈現(xiàn)顯著增長(zhǎng)，但出口價(jià)格普遍下跌，并且跌幅較大。前十大企業(yè)出口金額占比約80%，前五家肝素原料藥企業(yè)出口額占比超60%。低分子肝素出口企業(yè)約5家左右，包括東營(yíng)天東、常山生化藥業(yè)（江蘇）、深圳天道、青島九龍等。未來(lái)形勢(shì)展望：國(guó)外肝素類藥品市場(chǎng)需求將保持增長(zhǎng)；短期歐美經(jīng)濟(jì)的不景氣直接影響我國(guó)肝素產(chǎn)品出口；歐美對(duì)肝素監(jiān)管愈加嚴(yán)格。國(guó)內(nèi)，豬小腸短期供應(yīng)不足；肝素粗品：集中度將逐步提高；肝素原料藥產(chǎn)能快速擴(kuò)張；肝素制劑競(jìng)爭(zhēng)日益激。
中國(guó)食品藥品檢定研究院生化藥品室主任范慧紅解讀了《肝素鈉標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀及2015版藥典增修訂情況》：
將肝素的來(lái)源由“豬或牛”修改為“豬”來(lái)源，增加肝素的結(jié)構(gòu)描述，將肝素效價(jià)由“每1mg的效價(jià)不得少于170單位”修改為“每1mg的抗IIa因子效價(jià)不得少于180 IU”，并增加“抗Xa因子效價(jià)與抗IIa因子效價(jià)比為0.9～1.1。”規(guī)定鑒別項(xiàng)的系統(tǒng)適用性要求，增加“保留時(shí)間相對(duì)偏差不得過(guò)5.0%”。酸堿度 將pH值限度由“5.0-7.5”修訂為“5.5-8.0”。蛋白測(cè)定法增加了“除干擾程序”。硫酸皮膚素限度由原來(lái)的5.0%降低為2.0%，多硫酸軟骨素為不得檢出。修改鈉含量限度，由“9.5%-12.5%”，修改為“10.5%-13.5%”。擬定標(biāo)準(zhǔn)中將效價(jià)測(cè)定方法改為抗IIa因子效價(jià)測(cè)定法，限度為不低于180IU/mg。
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局前藥品審評(píng)中心審評(píng)員副主任藥師張震介紹了《低分子肝素結(jié)構(gòu)確證技術(shù)審評(píng)要求》：
我國(guó)2007年以前批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)低分子肝素鈉/鈣大多未進(jìn)行細(xì)化分類，多數(shù)只能滿足兩個(gè)條件：重均分子量小于8000、小于8000的級(jí)分不少于60%，抗Ⅹa因子活性不低于70IU/mg、抗Ⅹa因子與抗Ⅱa因子活性比應(yīng)不低于1.5 ，這將不利于臨床安全用藥。LMWH結(jié)構(gòu)復(fù)雜，傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)確證技術(shù)難以對(duì)其進(jìn)行整體結(jié)構(gòu)進(jìn)行精細(xì)化的結(jié)構(gòu)表征，結(jié)構(gòu)確證的思路和方法不同于一般化藥；應(yīng)根據(jù)LMWH結(jié)構(gòu)特點(diǎn)確定針對(duì)性的結(jié)構(gòu)確證研究思路；應(yīng)結(jié)合工藝控制、質(zhì)量研究進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)確證研究；單糖組成、二糖譜、寡糖片段分布和寡糖序列的研究；糖末端結(jié)構(gòu)的確證； 重均分子量和分子量分布的測(cè)定、 體外生物學(xué)和生物化學(xué)活性的測(cè)定是LMWH結(jié)構(gòu)確證的重點(diǎn)內(nèi)容。
四川省錦竹市海富成貿(mào)易有限公司付焱清闡述了《肝素國(guó)際市場(chǎng)格局變化趨勢(shì)》：
在仿制藥、口服藥及牛肝素發(fā)展等因素的沖擊下，肝素產(chǎn)業(yè)鏈終端市場(chǎng)的持續(xù)價(jià)格下跌、利潤(rùn)攤薄將是必然的趨勢(shì)。整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的利潤(rùn)空間已經(jīng)鎖定；在未來(lái)2-3年，持續(xù)的肝素價(jià)格下滑是基本的市場(chǎng)基調(diào)。國(guó)際市場(chǎng)對(duì)中國(guó)肝素的需求正在逐漸降低，自2012年之后，中國(guó)各大肝素生產(chǎn)商的出口量都在下滑，其年平均出口價(jià)格也呈現(xiàn)快速的趨勢(shì)。因?yàn)榇制飞a(chǎn)商相互爭(zhēng)奪腸源，抬高原腸采購(gòu)價(jià)格，導(dǎo)致在原腸交易變成賣方市場(chǎng)，原腸供應(yīng)商占據(jù)主動(dòng)權(quán)，侵蝕大部分利潤(rùn)；當(dāng)前，國(guó)內(nèi)及國(guó)際市場(chǎng)各大腸衣生產(chǎn)商均在進(jìn)行半成品腸衣囤貨，半成品腸衣處于供方市場(chǎng)，價(jià)格隨著需求量的增大而升高。
清華大學(xué)化工系生物化工研究所所長(zhǎng)邢新會(huì)分享了《肝素產(chǎn)業(yè)酶制劑研究進(jìn)展》：
當(dāng)今肝素藥物的生產(chǎn)主要依靠化學(xué)技術(shù)，存在天然的局限性！應(yīng)該回歸自然，關(guān)注酶工程技術(shù)的研發(fā)及應(yīng)用。清華致力于肝素產(chǎn)業(yè)酶工程技術(shù)及其應(yīng)用結(jié)合酶的結(jié)構(gòu)信息和生物信息學(xué)技術(shù)，建立了融合蛋白的分子設(shè)計(jì)、改造及高效表達(dá)生產(chǎn)和發(fā)酵優(yōu)化技術(shù)平臺(tái)及整體方案解決路線；建立了肝素酶、硫酸軟骨素酶的高效生產(chǎn)、酶制劑化技術(shù)及應(yīng)用開(kāi)發(fā)，酶制劑性能在市場(chǎng)中得到了廣泛驗(yàn)證；建立了肝素及硫酸軟骨素結(jié)構(gòu)分析平臺(tái)，肝素中硫酸軟骨素的快分析新方法；建立了一系列具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的酶法純化/精制肝素及酶法制備低分子量肝素制備技術(shù)，酶法肝素尾料加工技術(shù)等。
上海喜恩醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司總經(jīng)理徐學(xué)明介紹了《肝素類產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)》：
分級(jí)低分子肝素原料未來(lái)每年國(guó)際需求約為100～150噸。出口價(jià)格約為2～3.5萬(wàn)美元/公斤。以2014年市場(chǎng)為例，將來(lái)國(guó)內(nèi)分級(jí)低分子肝素注射液市場(chǎng)容量2.5億支。增幅約15～20%，5年后市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到4～5億支。臨床推廣和新適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)，將進(jìn)一步提升分級(jí)低分子肝素的銷量。目前還沒(méi)有傳統(tǒng)大制藥企業(yè)介入。80年代開(kāi)始，多個(gè)LMWHs產(chǎn)品先后上市。國(guó)產(chǎn)普通低分子肝素：制劑11家；依諾肝素鈉：有進(jìn)口上市，國(guó)產(chǎn)7家：深圳天道等；達(dá)肝素鈉：有進(jìn)口上市，國(guó)產(chǎn)兩家；那屈肝素鈣：有進(jìn)口上市，國(guó)產(chǎn)一家；有進(jìn)口無(wú)國(guó)產(chǎn)：帕肝素鈉、瑞肝素鈉、貝米肝素鈉、舒洛地特；無(wú)進(jìn)口無(wú)國(guó)產(chǎn)：舍托肝素鈉、達(dá)那肝素鈉、亭扎肝素鈉。
武漢金鉑瑞生物科技有限公司總經(jīng)理嚴(yán)偉鴻闡述了《肝素鈉粗品工藝及污水處理》：
腸衣-肝素鈉加工廢水治理一直是我國(guó)輕工業(yè)污處理技術(shù)的一大難題，先進(jìn)的集成膜分離技術(shù)將肝素廢水中的固型蛋白、水溶性有機(jī)質(zhì)、鹽、水分離出來(lái)——變廢為寶，是實(shí)現(xiàn)廢水資源化利用的基礎(chǔ)和必要手段。膜分離集成技術(shù)的運(yùn)用和創(chuàng)新將膜濃縮分離技術(shù)進(jìn)行集成，并應(yīng)用于腸衣廢水中，利用其高效、節(jié)能、無(wú)污染的特點(diǎn)取代傳統(tǒng)物化法，實(shí)現(xiàn)廢水中的固形蛋白、水溶性有機(jī)質(zhì)、鹽、水的分步分級(jí)分離和濃縮。通過(guò)該項(xiàng)目原廢水中的固形蛋白90%得到回收再利用，水溶性有機(jī)質(zhì)的70%得到回收再利用，腸衣鹽70%得到回收再利用，40%的水得到回收再利用，大大減少了車間廢水排放的鹽度和COD，有效實(shí)現(xiàn)了清潔生產(chǎn)。
陶氏水處理及過(guò)程解決方案技術(shù)支持與發(fā)展專家鄒冰介紹了《陶氏化學(xué)樹(shù)脂與膜在肝素鈉生產(chǎn)中的應(yīng)用》：
依靠全面的產(chǎn)品線以及領(lǐng)先的應(yīng)用知識(shí)，陶氏可提供全方位的解決方案。陶氏為L(zhǎng)-賴氨酸的回收和純化提供廣泛的強(qiáng)酸型陽(yáng)樹(shù)脂。提供廣泛的強(qiáng)酸型陽(yáng)樹(shù)脂用于回收和純化氨基酸。依據(jù)現(xiàn)場(chǎng)操作條件進(jìn)行樹(shù)脂選型可更好地平衡使用周期和滲透強(qiáng)度。陶氏提供Amberlite™ FPA98Cl用于從豬小腸中提取肝素鈉。對(duì)肝素的高選擇性有助于提高產(chǎn)量和除雜 。丙烯酸結(jié)構(gòu)幫助樹(shù)脂耐攪拌和滲透壓而不易破碎。DOWEX™ OPTIPORE™ SD-2吸附樹(shù)脂通過(guò)除雜來(lái)提升糖漿質(zhì)量，除去疏水的分子和雜質(zhì)以延長(zhǎng)產(chǎn)品的壽命，除去疏水的分子和雜質(zhì)以延長(zhǎng)產(chǎn)品的壽命。
山東大學(xué)藥學(xué)院生物技術(shù)制藥教研室主任教授崔慧斐詳解了《低分子肝素行業(yè)新常態(tài)及充滿希望的肝素新應(yīng)用》：
剛需持續(xù)存在，抗凝血、抗血栓應(yīng)用：年均15%~20%增幅；非抗凝作用的一些經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用：抗腫瘤轉(zhuǎn)移、抗炎、抗過(guò)敏、降血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化、緩解支氣管痙攣、抗病毒活性誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生等。行業(yè)集中度持續(xù)加強(qiáng)，五大肝素上市企業(yè)占據(jù)了絕大部分市場(chǎng)份額，美國(guó)和歐洲肝素原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不斷提高，行業(yè)內(nèi)主要企業(yè)相繼進(jìn)入資本市場(chǎng)融資，資本和技術(shù)實(shí)力增強(qiáng)；行業(yè)盈利水平不容樂(lè)觀，肝素目前80%以上是作為生產(chǎn)低分子肝素的原料，大部分低分子肝素專利已到期，終端制劑價(jià)格下降，迫使API價(jià)格下降，歐洲粗品肝素加入競(jìng)爭(zhēng)，口服抗凝藥物的競(jìng)爭(zhēng)，化學(xué)/酶法合成肝素。牛來(lái)源肝素或?qū)⒅鼗孛绹?guó)市場(chǎng)。
中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院副教授蔡超分享了《化學(xué)酶法合成肝素、超低分子肝素及其生物活性評(píng)價(jià)的最新研究進(jìn)展》：
現(xiàn)在，大量的化學(xué)生物學(xué)家投身于肝素與硫酸乙酰肝素的研究。蔡超教授主要從事酶法合成超低分子量肝素寡糖和過(guò)硫酸化糖胺聚糖的結(jié)構(gòu)分析等研究。論壇上，他介紹了肝素及硫酸乙酰肝素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，主要重復(fù)二糖片段，介紹了肝素多糖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，蛋白糖的主要種類及高爾基體中的生物合成，肝素的生物合成過(guò)程， 肝素的化學(xué)酶法合成進(jìn)展肝素五糖的化學(xué)合成，目前肝素藥物的主要形式，肝素與硫酸乙酰肝素的生物合成與酶合成比較，肝素多糖的化學(xué)酶法合成策略。超低分子肝素的化學(xué)酶法合成進(jìn)展以及肝素及超低分子肝素的生物活性研究進(jìn)展.
山東魯抗立科藥業(yè)有限公司分離技術(shù)應(yīng)用工程師趙玉平闡述了《2015年新環(huán)保政策解讀及其影響下的腸衣廢水的綜合利用》：
新環(huán)保法的出臺(tái)和實(shí)施，對(duì)肝素行業(yè)有很大的影響。肝素鈉的提取工藝只有兩種，酶解工藝和鹽解工藝，其中酶解工藝廢水的cod可達(dá)到30000mg/L，氯化鈉含量在4%左右；鹽解工藝廢水cod在7000 mg/L，氯化鈉含量也在4%左右。但是這個(gè)行業(yè)的廢水并不是不能有效利用的。小腸粘膜通過(guò)酶解之后會(huì)產(chǎn)生大量的水溶性的蛋白、小肽和氨基酸，這些有利的成分經(jīng)過(guò)加工后，能夠變成腸膜蛋白粉，腸膜蛋白粉一般用于幼畜添加的飼料添加劑，不但能夠有效的解決了廢水問(wèn)題，還能有很高的經(jīng)濟(jì)效益。通過(guò)反滲透過(guò)濾-多效蒸發(fā)-離心整個(gè)工藝流程來(lái)看，整個(gè)過(guò)程不會(huì)產(chǎn)生廢水，處理過(guò)后的水直接回用用于生產(chǎn)。所有的資源、鹽、蛋白粉都可以回收利用創(chuàng)造價(jià)值。
無(wú)錫加萊克色譜科技有限公司董事長(zhǎng)穆寧介紹了《低分子肝素純化專用色譜填料》：
加萊克出品的D500 /D501色譜材料，是目前唯一為低分子肝素純化設(shè)計(jì)、生產(chǎn)的離子交換色譜填料；采用經(jīng)過(guò)優(yōu)化的剛性聚合物微球?yàn)榛?，其粒徑分布、孔結(jié)構(gòu)和DEAE基，團(tuán)分布均優(yōu)于國(guó)外同類產(chǎn)品；D501動(dòng)態(tài)載量可達(dá)35 mg/ml以上；D500動(dòng)態(tài)載量在25 mg/ml以上，且可在純化的同時(shí)去除原液的顏色；收率與國(guó)外同類產(chǎn)品相當(dāng)；用壽命與國(guó)外同類產(chǎn)品相當(dāng)。相比多糖類介質(zhì)，Bettsep® D500/501獨(dú)特的孔結(jié)構(gòu)和剛性骨架使其具有動(dòng)態(tài)結(jié)合容量受線性流速影響較小的特點(diǎn)；且在同樣流速下具有較國(guó)外同類介質(zhì)更高的低分子肝素動(dòng)態(tài)載量；具有優(yōu)秀的親水性，對(duì)低分子肝素不產(chǎn)生非特異性相互作用，因此不會(huì)影響產(chǎn)品的回收率。
上海世易科技有限公司副總經(jīng)理唐凝向大家介紹了上海世易科技有限公司新開(kāi)發(fā)的肝素商城的情況。
清華大學(xué)無(wú)錫應(yīng)用技術(shù)研究院生物育種研究中心副主任王立言做本次論壇的閉幕辭。
中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院天然藥物化學(xué)研究室教授趙峽，南京凱揚(yáng)生物科技有限公司總經(jīng)理苗瑞新也應(yīng)邀出席了本次論壇。論壇吸引了煙臺(tái)東誠(chéng)、賽諾菲-安萬(wàn)特、四川海富成、兆科藥業(yè)、陶氏化學(xué)、海南通用同盟、南京凱揚(yáng)生物、安徽金鑫生物、廣元海天、安慶新雪蓮等一百三十余位肝素原料生產(chǎn)企業(yè)、制劑企業(yè)以及科研院校、研究機(jī)構(gòu)前來(lái)參會(huì)，大家圍繞肝素市場(chǎng)政策、進(jìn)出口表現(xiàn)、國(guó)際貿(mào)易新趨勢(shì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展及臨床應(yīng)用開(kāi)發(fā)研究等方面的問(wèn)題進(jìn)行了深入溝通。為期一天半的2015第六屆肝素鈉360°高峰論壇圓滿落下帷幕。
